Biomarker Research Group

 

 

Célkitűzés

A Biomarker kutatócsoport elsődleges célja olyan fehérje, vagy lipid természetű anyagok azonosítása, amelyek elősegíthetik betegségek diagnózisát, illetve terápiás célpontokként szolgálhatnak. A kutatócsoport elsősorban az idősödő populációt érintő betegségek, mint a cukorbetegség és Alzheimer kór, valamint a kardiovaszkuláris megbetegedések molekuláris mechanizmusának tanulmányozását illetve a diagnózist elősegítő biomarkerek azonosítását tűzte ki célul. A tagok elkötelezettek olyan tömegspektrometriás módszerfejlesztések irányába, amelyek segítségével, nagyfokú szelektivitás és érzékenység mellett, célzott módon lehet vizsgálni a fehérjék és lipidek mennyiségi változásait a biológiai mintákban.

 

 

 

 Kutatási témák

 

 

Alzheimer kórra jellemző könny biomarkerek azonosítása

 

Az Alzheimer kór a leggyakrabban előforduló neurodegeneratív betegség, mely több millió embert érint a világon. Kialakulásában fő szerepet játszanak az aggregálódott amiloid-β peptidek, valamint az intracelluláris neurofibrillum kötegek, melyek a neurális működési zavarokat és nagymértékű sejtpusztulást okoznak. Több kutatócsoport is azonosított amiloid plakkokat Alzheimer kóros betegek szemében, így a betegség patomechanizmusa valószínűleg a szemet is érinti. A könny egy egyszerű módon gyűjthető, fehérjében, lipidekben és egyéb szerves molekulákban gazdag testfolyadék, mely az immunrendszer kémiai barrierjének részét képezi. Előzetes kutatások több mint 1500 különböző fehérjét azonosítottak a könnyfilm rétegben, melyek nagy részét a különféle antimikrobiális és immunmodulátor fehérjék teszik ki. Kutatásunk során Alzheimer kóros betegek könny mintáit vizsgáljuk klasszikus proteomikai és célzott tömegspektrometriás módszerek segítségével új potenciális biomarkerek azonosítása érdekében.

 

A verejték proteomikai vizsgálata

 

A verejték a szervezet elsődleges védelmi vonalában kémiai barrierként funkcionál magas antimikrobiális és immunmodulátor fehérje tartalma miatt. Ezen antimikrobiális peptidek egy része konstitutívan expresszálódik, míg mások expressziója patogén általi stimulus hatására indukálódik. Korszerű tömegspektrometriás kvantitálási technikák alkalmazásával munkacsoportunk sikeresen azonosította a verejtéket alkotó fő fehérjéket, melyek mindegyike a veleszületett immunrendszer tagjaként funkcionál. Ezen vizsgálataink későbbi verejték biomarker kutatások kiindulópontként szolgálhatnak.

 

 

Szájüregi laphámkarcinómára jellemző biomarkerek vizsgálata humán nyálmintákban

 

 

A szájüregi laphámkarcinóma Magyarországon a szájüregi daganatok közül az első helyen helyezkedik el. Mivel a korai diagnózis növeli a betegek túlélési esélyét így az új potenciális biomarkerek azonosításának kiemelkedő szerep juthat. Kutatócsoportunk célzott tömegspektrometriás és mikrogyöngy alapú fehérje kvantitálási módszerek segítségével olyan potenciális nyál biomarkerek vizsgálatát végzi, melyek elősegíthetik a betegség korai diagnózisát, ezáltal növelve a terápia sikerességét, a túlélést és javítva a betegek életminőségét.

 

 

Neurodegeneratív szemészeti kórképek biokémiai hátterének tanulmányozása

 

A glaucoma és a diabeteses retinopathia, olyan neurodegenratív szemészeti kórképek, melyek a retinális elváltozások következtében a visszafordíthatatlan vakság vezető okaiként tartanak számon világviszonylatban. A korszerű diagnózis felállításának elősegítéséhez kutatócsoportunk a fent említett betegektől gyűjtött könnyminták analízisét, továbbá különböző szemészetben alkalmazható képalkotó vizsgálatokat párosítva célozná meg a betegségek minél előbbi diagnózis felállításának elősegítését.

 

Fehérjék citrullinációs módosításának jelentősége különböző kórképekben

 

A fehérjék citrullinációja egy olyan poszttranszlációs módosítás, mely során a pozitív töltésű argininből semleges töltésű citrullin keletkezik a peptidil-arginin deimináz (PAD) enzim katalizálta reakcióban, így megváltoztatva a fehérje szerkezetét. Ennek a folyamatnak kiemelt jelentősége van fiziológiásan – a bőr keratinizációjától kezdve a génszabályozáson keresztül az immunfolyamatokig – és patológiás szempontból – ahol a citrullinált fehérjék új antigénként jelenhetnek meg és gyulladást indukálhatnak – egyaránt. Különböző gyulladással társult betegségek – mint például diabetses retinopathia, Alzheimer-kór, rheumatoid arthritis, kevert kötőszöveti betegség - különböző testfolyadékokból történő citrullinált fehérjék kimutatását célozzuk meg, immunológiai módszerek segítségével.

 

 

Gyulladásos reakciók vizsgálata diabéteszben és Alzheimer kórban

 

A gyulladásos folyamatok során az immunrendszer aktivációját fehérje és lipid típusú mediátorok megjelenése kíséri. A gyulladásos reakcióban résztvevő sejtek főként interleukinokat és eikozanoidokat szekretálnak és ezek segítségével történik meg a kommunikáció az immunrendszer sejtjeivel. Az interleukinok a citokinek családjába tartozó fehérje természetű anyagok, amelyek lehetnek pro- vagy antiinflammatórikus jellegűek. Az eikozanoidok olyan arachidonsavból létrejövő lipid származékok, amelyek a ciklooxigenáz vagy lipoxigenáz útvonalon keletkeznek. A ciklooxigenázok működése révén prosztaglandinok, prosztaciklinek és tromboxánok, míg a lipoxigenáz út végeredményeként leukotriének keletkeznek. Számos biológiai folyamatban vesznek részt, ezért mennyiségi vizsgálatuk elősegítheti a gyulladásos folyamatok, valamint egyes lipid metabolizmussal összefüggő betegségek mechanizmusának, biológiai hátterének jobb megértését. Kutatócsoportunk diabéteszben és Alzheimer kórban szenvedő betegek könny, ill. szérum mintáiban lévő citokinek és eikozanoidok relatív mennyiségét vizsgálja SRM-alapú célzott tömegspektrometriás, valamint ELISA módszerrel. A vizsgálataink célja a nem megfelelően kontrollált vércukorszint, obesitás vagy egyéb patológiás állapot hatására létrejövő gyulladásos reakciók biológiai hátterének pontosabb megismerése.

 

Neutrofil extracelluláris csapda (NET) tanulmányozása

 

A neutrofil sejtek – a veleszületett immunrendszer részeként – a különböző mikrobiális fertőzés hatására, kilépve a véráramból a fertőzés helyén fejtik ki hatásukat. Három különböző stratégiával képesek eliminálni a szervezetből a káros patogéneket: fagocitózissal, antimikrobiális peptidek felszabadításával, illetve egy hálózatszerű struktúra kialakításával. Ez utóbbi struktúrát nevezzük neutrofil extracelluláris csapdának (NET), amely a sejthalál egyik egyedi formája. Ennek során a neutrofil sejtek DNS-e módosul és a sejten kívülre kerül, ahol egy DNS-fehérje háló alakul ki, amely egyrészt immobilizálja a patogéneket, másrészt antimikrobiális fehérje tartalmánál fogva, elősegíti azok elpusztítását.

Kutatócsoportunk célja a különböző patogének hatására kialakuló hálószerű struktúra tanulmányozása illetve a már kialakult háló fehérjéinek azonosítása és a fehérjék közötti keresztkötések vizsgálata változatos proteomikai eszköztár alkalmazásával, annak érdekében, hogy jobban megértsük a veleszületett immunrendszer ezen aspektusának működését.

 

 

 

Kutatócsoport tagjai

 

Dr. Csősz Éva – egyetemi adjunktus, csoportvezető

Prof. Dr. Tőzsér József – egyetemi tanár, intézetvezető

Dr. Csutak Adrienne – szemész szakorvos, egyetemi adjunktus

Joóné Dr. Matúz Krisztina – tudományos segédmunkatárs

Bereczki Kamilla – laboratóriumi analitikus

 

Ph.D. hallgatók

Kalló Gergő – predoktor

Jakob Bernadett – Ph.D. hallgató

Deák Eszter – Ph.D. hallgató

 

TDK hallgatók

Székely Tímea

Arany József

Molnár Gábor

 

Publikációk:

  1. Gergő Kalló, Miklós Emri, Zsófia Varga, Bernadett Ujhelyi, József Tőzsér, Adrienne Csutak and Éva Csősz: Changes in the chemical barrier composition of tears in Alzheimer's disease reveal potential tear diagnostic biomarkers.PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0158000. doi: 10.1371/journal.pone.0158000. eCollection 2016. IF:3.54
  2. Éva Csősz, Gergő Kalló, Eszter Deák; Adrienne Csutak, József Tőzsér: Diabetic retinopathy: proteomic approaches to help the differential diagnosis and to understand the underlying molecular mechanisms. J Proteomics. 2016 Jul 1. pii: S1874-3919(16)30280-9. doi: 10.1016/j.jprot.2016.06.034. [Epub ahead of print] IF:2.3
  3. József Virga, László Bognár, Tibor Hortobágyi, Gábor Zahuczky, Éva Csősz, Gergő Kalló, Judit Tóth, Gábor Hutóczki, Judit Reményi-Puskár, László Steiner, Almos Klekner: Prognostic role of the expression of invasion-related molecules in glioblastoma. Submitted to Journal of Neurological Surgery Central European Neurosurgery IF: 0,608
  4. G. Gulyas, E. Csosz, J. Prokisch, A. Javor, M. Mezes, M. Erdely3, K. Balogh, T. Janaky, Z. Szabo, A. Simon, L. Czegledi (2016) Effect of nano-sized, elemental selenium supplement on the proteome of chicken liver, Journal of Animal Physiology and Nutrition, 22 FEB 2016, DOI: 10.1111/jpn.12459, IF: 1.406
  5. Gábor Hutóczki, László Bognár, Judit Tóth, Beáta Scholtz, Gábor Zahuczky, Zoltán Hanzély, Éva Csősz, Judit Reményi-Puskár, Gergő Kalló, Tibor Hortobágyi, Almos Klekner (2015) Effect of concomitant radiochemotherapy on invasion potential of glioblastoma, . Pathol Oncol Res. 2016 Jan;22(1):155-60. doi: 10.1007/s12253-015-9989-5. Epub 2015 Oct 9. IF: 1.855
  6. Álmos Klekner, Gábor Hutóczki, József Virga, Judit Reményi-Puskár, Judit Tóth, Beáta Scholtz, Éva Csősz, Gergő Kalló, László Steiner, Tibor Hortobágyi, László Bognár (2015) Expression pattern of invasion-related molecules in the peritumoral brain, Clin Neurol Neurosurg. 2015 Dec;139:138-43. doi: 10.1016/j.clineuro.2015.09.017. Epub 2015 Sep 26. IF: 1.127
  7. Gerardo Alvarado, Viktória Jeney, Attila Tóth, Éva Csősz, Gergő Kalló, Thanh An Huynh, Csaba Hajnal, Judit Kalász, Enikő T. Pásztor, István Édes, Magnus Gram, Bo Akerström, Ann Smith, John W. Eaton, György Balla, Zoltán Papp, József Balla (2015) Heme-induced contractile dysfunction in human cardiomyocytes caused by oxidant damage to thick filament proteins, Free Radical Biology and Medicine 2015 Dec;89:248-62. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.07.158. Epub 2015 Sep 25. IF: 5.736
  8. Gergő Kalló, Arunima Chatterjee, Márta Tóth, Éva Rajnavölgyi, Adrienne Csutak, József Tőzsér, Éva Csősz (2015) Relative quantification of human β-defensins by an SRM-based proteomics approach, Rapid Communications in Mass Spectrometry,29:1623–1631. IF: 2.253
  9. Eva Csosz, Gabriella Emri, Gergő Kalló, George Tsaprailis, József Tőzsér (2015) Highly abundant defense proteins in human sweat as revealed by targeted proteomics and label free quantification mass spectrometry. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 29(10):2024-2031. doi: 10.1111/jdv.13221. Epub 2015 Aug 25. IF: 2,826
  10. Zsolt Torok, Tunde Peto, Eva Csosz, Edit Tukacs, Agnes M Molnar, Andras Berta, Jozsef Tozser, Andras Hajdu, Valeria Nagy, Balint Domokos, Adrienne Csutak (2014) Combined Methods for Diabetic Retinopathy Screening, Using Retina Photographs and Tear Fluid Proteomics Biomarkers. Journal of Diabetes Research. 501. IF: 2,164
  11. Csutak A., Török Z., Csősz É., Pető T. (2014) Látásmentő új szűrés. Term. Vil. 145, 207-210.
  12. Torok Z, Peto T, Csosz E, Tukacs E, Molnar A, Maros-Szabo Z, Berta A, Tozser J, Hajdu A, Nagy V, Domokos B, Csutak A. (2013) Tear fluid proteomics multimarkers for diabetic retinopathy screening. BMC Ophthalmol. 13:40. doi: 10.1186/1471-2415-13-40. IF: 1.075
  13. Palicz Z, Jenes A, Gáll T, Miszti-Blasius K, Kollár S, Kovács I, Emri M, Márián T, Leiter E, Pócsi I, Csősz E, Kalló G, Hegedűs C, Virág L, Csernoch L, Szentesi P. (2013) In vivo application of a small molecular weight antifungal protein of Penicillium chrysogenum (PAF). Toxicol Appl Pharmacol. 269:8-16. IF: 3.63
  14. Csősz E, Boross P, Csutak A, Berta A, Tóth F, Póliska S, Török Z, Tőzsér J. (2012) Quantitative analysis of proteins in the tear fluid of patients with diabetic retinopathy. J Proteomics. 75:2196-2204. IF: 4.088

 

 

Médiavisszhang

Verejték analízis

Alzheimer-kórra jellemző könny biomarkerek

Diabéteszes retinopátiára jellemző könny biomarkerek

 

 

Elérhetőség: Dr. Csősz Éva laborvezető

cseva(at)med.unideb.hu